儿童急性淋巴细胞白血病ＢＦＭ方案的研究进展_医学论文论文

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        李娟　顾龙君  200127上海第二医科大学附属新华医院上海儿童医学中心　　ＡＬＬ ＢＦＭ为德国柏林 法兰克福 蒙斯特(Ｂｅｒｌｉｎ Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ Ｍ櫣ｎｓｔｅｒ,ＢＦＭ)急性淋巴细胞性白血病(ａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ,ＡＬＬ)研究协作组的简称。这一协作组在过去的20～30年间对儿童ＡＬＬ进行了大量的临床研究,提出了早期治疗反应的预后意义,对儿童ＡＬＬ的治疗做出了巨大贡献。ＡＬＬ ＢＦＭ对儿童ＡＬＬ治疗的研究进展大致可分为以下几个阶段:20世纪70年代的早期试验性研究、ＡＬＬ ＢＦＭ 81方案、ＡＬＬ ＢＦＭ 83方案、ＡＬＬ ＢＦＭ 86方案、ＡＬＬ ＢＦＭ 90方案、ＡＬＬ ＢＦＭ 95方案、ＡＬＬ ＢＦＭ 2000方案。这些方案对儿童ＡＬＬ的诊断和治疗作了一系列调整,现将其演变和进展作一综述。一、诊断    主要根据ＦＡＢ形态学分型和细胞化学综合分析结果[1],确诊ＡＬＬ的依据是外周血涂片发现幼稚淋巴细胞或骨髓中幼稚淋巴细胞不少于25%。确诊中枢神经系统白血病(ｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ,ＣＮＳＬ)则需符合下列条件之一:脑脊液中白细胞计数>5个/μｌ和涂片镜检发现幼稚淋巴细胞,或ＣＴ发现颅内浸润[2]。免疫分型主要依据欧洲白血病免疫分型协作组(ＥｕｒｏｐｅａｎＧｒｏｕｐｆｏｒｔｈｅＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＣｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎｏｆｌｅｕｋａｅｍｉａｓ,ＥＧＩＬ)的建议[3]。细胞遗传学发现不仅有助于诊断,而且可以提供某些预后信息。ＡＬＬ ＢＦＭ协作组也相继开展了细胞遗传学研究。提出ｔ(9;22)和ｔ(4;11)等异常核型的预后意义。幼稚淋巴细胞的ＤＮＡ指数(ＤＩ)为白血病细胞Ｇ0/Ｇ1期细胞同正常细胞的比率,以ＤＩ=1 16为界用于评估预后[4]。1992年12月,在各实验中心开展了逆转录聚合酶链反应(ＲＴ ＰＣＲ)技术用于检测ＢＣＲ ＡＢＬ融合基因以来[5],通过2年随访发现ＢＣＲ ＡＢＬ(+)患儿的2年无事故生存(ｅｖｅｎｔ ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌ,ＥＦＳ)为53%,ＢＣＲ ＡＢＬ(-)患儿为76%,两者差异有显著性。二、临床分型    1.ＢＦＭ危险因子(ｒｉｓｋｆａｃｔｏｒ,ＲＦ):ＡＬＬ ＢＦＭ协作组在1976年首次提出ＲＦ这一概念,用以衡量ＡＬＬ初诊时白血病细胞负荷并进行危险程度分型。该方案规定ＲＦ用统一公式计算表示:ＲＦ=0.2×ｌｏｇ(血中幼稚细胞数/μｌ+1)+0.06×肝ｃｍ+0.04×脾ｃｍ(均为肋下ｃｍ数)[6]。    2.泼尼松治疗试验:泼尼松治疗试验这一概念最初在ＡＬＬ ＢＦＭ 83方案中形成[7]。ＡＬＬ ＢＦＭ 83方案对全部ＡＬＬ患儿进行泼尼松治疗反应试验:以泼尼松单药治疗7天,并在泼尼松治疗的第1天给予氨甲喋呤(ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ,ＭＴＸ)鞘内注射1次。为了防止急性肿瘤溶解综合征的发生,应根据白细胞计数,肾功能指标及各项机体代谢参数,将泼尼松剂量逐渐增加至60ｍｇ/(ｍ2·ｄ)。根据治疗第8天(ｄ8)外周血幼稚细胞绝对计数进行评估:如幼稚淋巴细胞计数≤1000/μｌ为泼尼松敏感(ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅｇｏｏｄｒｅｓｐｏｎｓｅ,ＰＧＲ);如幼稚淋巴细胞计数>1000/μｌ为泼尼松不敏感(ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅｐｏｏｒｒｅｓｐｏｎｓｅ,ＰＰＲ)。ＡＬＬ ＢＦＭ 83方案的研究结果进一步表明:泼尼松治疗试验能揭示白血病细胞的内在耐药性,并与预后相关。    3.临床分型体系的演变:20世纪80年代之前,儿童ＡＬＬ ＢＦＭ协作组对ＡＬＬ尚无系统的临床分型体系。ＡＬＬ ＢＦＭ 81方案中根据ＲＦ将患儿分为三组,规定:标危(ＳＲ)ＲＦ<1.2,中危(ＭＲ)ＲＦ为1.2～1.7,高危(ＨＲ)ＲＦ≥1.7。ＡＬＬ ＢＦＭ 83方案中,进一步将标危患儿分为低标危组(ＬＳＲ)ＲＦ<0.8,高标危组(ＨＳＲ)ＲＦ为0.8～1.2,中、高危分组与ＡＬＬ ＢＦＭ 81方案相同。因ＡＬＬ ＢＦＭ 83方案中发现了泼尼松治疗试验的重大意义,故ＡＬＬ ＢＦＭ 86方案和ＡＬＬ ＢＦＭ 90方案,主要根据ＲＦ和泼尼松治疗反应进行临床分型。ＡＬＬ ＢＦＭ 86方案具体危险分组如下:标危组(ＳＲＧ):ＲＦ<0 8,ＰＧＲ,无中枢神经系统受累,无纵隔肿物;危险组(ＲＧ):ＲＦ≥0.8及ＰＧＲ,或ＰＧＲ伴中枢神经系统受累或纵隔肿物;试验组(ＥＧ):ＰＰＲ,或诱导治疗第40天未达完全缓解(ｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅｍｉｓｓｉｏｎ,ＣＲ)[8]。ＡＬＬ ＢＦＭ 90方案危险分组基本同ＡＬＬ ＢＦＭ 86方案;不同之处:用Ｔ ＡＬＬ因素取代纵隔肿物因素,高危组增加Ｐｈ+染色体这一高危指标[9]。    ＡＬＬ ＢＦＭ 95方案在以往研究基础上,临床分型体系较以往体系(主要依据ＲＦ和泼尼松治疗反应)更为准确。ＳＲＧ患儿必须满足以下条件:ＰＧＲ;诱导治疗第33天(ｄ33)骨髓达ＣＲ;不存在ｔ(9;22)易位或ＢＣＲ ＡＢＬ融合基因,无ｔ(4;11)易位或ＭＬＬ ＡＦ4基因重组;ＷＢＣ<20000/μｌ及年龄≥1岁、<6岁;非Ｔ ＡＬＬ。中危组(ＭＲＧ)除符合前3个条件外还具有下述表现之一:ＷＢＣ≥20000/μｌ;年龄<1岁或≥6岁。但高危组(ＨＲＧ)患儿只需符合下列条件之一:ＰＰＲ;ｄ33骨髓未达ＣＲ;ｔ(9;22)易位或ＢＣＲ ＡＢＬ融合基因;ｔ(4;11)易位或ＭＬＬ ＡＦ4融合基因。显然,该方案提供了一种严格的临床分型体系,尤其是ＳＲＧ与ＭＲＧ的分组。    1991年以来,一些ＢＦＭ研究小组采用灵敏的实验技术检测白血病的微量残留(ｍｉｎｉｍａｌｒｅｓｉｄｕａｌｄｉｓｅａｓｅ,ＭＲＤ),如检测Ｔ细胞受体基因重排、免疫球蛋白重链(ＩｇＨ)基因重排[10]。研究结果表明,在化疗期间的特定时间点ＭＲＤ的检测能够提供特殊的预后信息;但检测ＭＲＤ技术要求较高,因此这种技术不能普遍开展。在1998年,ＢＦＭ和意大利儿童血液肿瘤协会(ＩｔａｌｉａｎＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆＰｅｄｉａｔｒｉｃＨｅｍａｔｏｌｏｇｙａｎｄＯｎｃｏｌｏｇｙ,ＡＩＥＯＰ)联合制定一个新的方案。该方案主要根据治疗反应将患儿进行临床分型,而不再依赖于诊断时存在的一些危险因素,诸如年龄、白细胞总数、免疫分型等。三、治疗    1.主要硕果:儿童ＡＬＬ ＢＦＭ在一系列临床试验中,主要对以下四个方面有逐步的较深入的认识:(1)强化治疗为化疗的一个必要组成部分;(2)预防性头颅放疗(ｃｒａｎｉａｌｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ,ＣＲＴ)将照射总剂量降低至12Ｇｙ,以改善长期存活者的生存质量,如果早期给予全身强烈化疗和较强烈的氨甲喋呤+阿糖胞苷+地塞米松(ＭＴＸ+Ａｒａｃ+Ｄｅｘ)“三联”鞘内注射治疗(按脑脊液容量计算足量给予),可以不进行预防性头颅放疗;(3)维持治疗24个月比18个月全身复发率低;(4)ＰＰＲ患儿全身复发率较ＰＧＲ患儿高,在ＡＬＬ ＢＦＭ 90研究中报道ＰＧＲ患儿8年ＥＦＳ为80%[9]。    2.关键性药物和(或)成分的调整:(1)蒽环类药物:它作为ＡＬＬ ＢＦＭ方案中诱导治疗及强化治疗的主要药物之一。早在ＡＬＬ ＢＦＭ 79方案中,诱导治疗柔红霉素(ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ,ＤＮＲ)的剂量为25ｍｇ/(ｍ2·次)×4次,强化治疗阿霉素(ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ,ＡＤＲ)剂量为25ｍｇ/(ｍ2·次)×4次。ＡＬＬ ＢＦＭ 81方案与之相比,两者剂量均调整至30ｍｇ/(ｍ2·次)×4次。ＡＬＬ ＢＦＭ 86方案进一步将ＤＮＲ剂量增加至40ｍｇ/(ｍ2·次)×4次,ＡＤＲ剂量同前。蒽环类药物的主要毒副作用为心脏毒性,并与该类药物的累计剂量相关。ＡＬＬ ＢＦＭ 86方案已发现一部分患儿心功能受到影响(当累计剂量达280ｍｇ/ｍ2时)。因此ＡＬＬ ＢＦＭ 90方案中ＤＮＲ与ＡＤＲ剂量均减少到30ｍｇ/(ｍ2·次)×4次,将累计剂量减少25%(累计剂量240ｍｇ/ｍ2)。现在的ＡＬＬ ＢＦＭ方案中蒽环类药物累计剂量为240ｍｇ/ｍ2。(2)左旋门冬酰氨酶(Ｌ ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ,Ｌ ＡＳＰ):Ｌ ＡＳＰ亦作为诱导缓解的主要药物之一。诱导治疗阶段,在ＡＬＬ ＢＦＭ 83方案以前Ｌ ＡＳＰ用法为5000Ｕ/(ｍ2·ｄ),ｉｖ,ｄ1 21;ＡＬＬ ＢＦＭ83、86、90方案,采用隔天1剂10000Ｕ/(ｍ2·ｄ),ｉｖ,共用8次,起始用药时间3个方案分别是ｄ26、ｄ19、ｄ12;ＡＬＬ ＢＦＭ 95方案采用5000Ｕ/(ｍ2·次),ｉｖ,共用8次,隔天1剂,始于ｄ12。强化阶段给予10000Ｕ/(ｍ2·ｄ),ｉｖ,每周2次×2周。当来源于Ｅ.ｃｏｌｉ的Ｌ ＡＳＰ发生过敏反应时,可尝试用来源于Ｅｒｗｉｎｉａ的Ｌ ＡＳＰ替代之。(3)ＭＴＸ:最初在ＡＬＬ ＢＦＭ 81方案中,随机对标危患儿采用中剂量的ＭＴＸ[0 5ｇ/(ｍ2·24ｈ)],共4个疗程,2疗程间间隔2周。以评价其在预防ＣＮＳＬ的作用。ＡＬＬ ＢＦＭ 83方案对全部患儿采用中剂量ＭＴＸ(0.5ｇ/ｍ2×4)。ＡＬＬ ＢＦＭ86、90、95方案中采用大剂量ＭＴＸ(ＨＤ ＭＴＸ)[5.0ｇ/(ｍ2·24ｈ)],共4个疗程,2疗程间隔2周。同时行“三联”鞘内注射,ＡＬＬ ＢＦＭ 86方案已证实ＨＤ ＭＴＸ能够有效地预防髓外白血病,减少做ＣＲＴ的比率。(4)头颅放疗:在应用中、大ＭＴＸ预防白血病髓外复发的这一治疗措施之前(1982年前),在诱导缓解治疗的第二阶段,是采用ＣＲＴ预防ＣＮＳＬ的复发,单ＣＲＴ不能预防睾丸白血病(ｔｅｓｔｉｃｌｅｌｅｕｋｅｍｉａ,ＴＬ)的复发及其他髓外复发。ＡＬＬ ＢＦＭ 83方案以后ＣＲＴ用于强化治疗结束后,但在标危患儿中就不再使用放疗。ＣＲＴ剂量自ＡＬＬ ＢＦＭ 81方案以后,由18Ｇｙ减至12Ｇｙ。    3.各阶段治疗方案的调整:ＡＬＬ ＢＦＭ早在20世纪70年代的试验性研究中采用8种药物诱导治疗8周,称方案Ⅰ(阶段Ａ:泼尼松、长春新碱、柔红霉素、左旋门冬酰胺酶四药联合化疗;阶段Ｂ:环磷酰胺、阿糖胞苷、6 巯嘌呤及鞘内注射ＭＴＸ联合化疗),阶段Ｂ给予ＣＲＴ,该方案将5年ＥＦＳ提高至(55±6)%。此方案开创了ＡＬＬ联合化疗和中枢神经系统放疗取得长期无病生存的新纪元[11]。但是,这种方法不能治疗诊断时白细胞计数很高的患儿,因此,1976年提出方案Ⅱ作为早期强化治疗,其组成成分基本为原诱导方案中的药物[阶段Ａ:地塞米松、长春新碱、阿霉素、左旋门冬酰